I ricercatori guidati dal Fox Chase Cancer Center hanno identificato l’anoctamina 6, o ANO6, come un potenziale bersaglio terapeutico per l’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC), la forma più comune di tumore del pancreas. I loro risultati indicano che la proteina aiuta le cellule tumorali a ottenere colesterolo e altri lipidi dalle cellule circostanti, contribuendo al contempo all’immunosoppressione.
Lo studio si è concentrato sui fibroblasti associati al cancro (CAF), che costituiscono gran parte del denso tessuto connettivo che circonda i tumori pancreatici. Poiché questo tessuto contiene relativamente pochi vasi sanguigni funzionali, non era chiaro come le cellule tumorali ottenessero i lipidi di membrana essenziali. I ricercatori hanno scoperto che i CAF possono acquisire colesterolo dal flusso sanguigno e trasferirlo alle cellule tumorali vicine attraverso la trogocitosi, un processo dipendente dal contatto nel quale le cellule prelevano frammenti della membrana di un’altra cellula.
ANO6 contribuisce a preparare le membrane dei CAF a questo trasferimento. Quando i ricercatori hanno ridotto o eliminato la proteina nei CAF, queste cellule sono state meno capaci di sostenere la sopravvivenza delle cellule tumorali pancreatiche. Nei modelli murini, i tumori associati a CAF contenenti ANO6 funzionale sono cresciuti più rapidamente dei tumori sostenuti da CAF privi della proteina.
Lo stesso meccanismo ha influenzato anche la risposta immunitaria. I CAF possono interagire direttamente con i linfociti T citotossici, cellule immunitarie capaci di riconoscere e uccidere le cellule tumorali. Durante questi contatti, le cellule T acquisiscono materiale della membrana dei CAF, incluso il colesterolo. I ricercatori hanno collegato questo eccesso di colesterolo all’esaurimento delle cellule T, che può indebolirne l’attività antitumorale.
Negli esperimenti sui topi, il blocco di ANO6 ha ridotto l’accumulo di colesterolo nelle cellule T infiltranti il tumore e ha migliorato gli indicatori della funzione delle cellule T. I test di laboratorio hanno inoltre rilevato che le cellule T esposte a CAF con ANO6 ridotta mostravano una maggiore attività di eliminazione delle cellule tumorali.
I ricercatori hanno inoltre testato la niclosamide e la clofazimina, farmaci che nello studio hanno inibito l’attività dipendente da ANO6. Il trattamento con ciascuno dei due composti ha ridotto significativamente il peso dei tumori nei modelli murini, mentre la niclosamide ha anche diminuito il trasferimento di colesterolo alle cellule tumorali pancreatiche.
I risultati sono stati pubblicati su Nature Cancer in un articolo che descrive la trogocitosi mediata da ANO6 da parte dei CAF come un processo che promuove la crescita del tumore pancreatico e l’immunosoppressione. I ricercatori hanno avvertito che la trogocitosi è solo una delle diverse possibili vie attraverso cui le cellule tumorali pancreatiche ottengono lipidi e che i farmaci testati potrebbero agire su bersagli ulteriori rispetto ad ANO6. Sono quindi necessari ulteriori studi per determinare se inibitori selettivi di ANO6 possano diventare un trattamento efficace per il PDAC o per altri tumori caratterizzati da tessuto tumorale denso e ricco di CAF.