Forschende unter der Leitung des Fox Chase Cancer Center haben Anoctamin 6, kurz ANO6, als potenzielles therapeutisches Ziel für das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) identifiziert, die häufigste Form von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Ihre Ergebnisse zeigen, dass das Protein Tumorzellen dabei hilft, Cholesterin und andere Lipide aus umliegenden Zellen zu beziehen, und zugleich zur Immunsuppression beiträgt.
Die Studie konzentrierte sich auf krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs), die einen großen Teil des dichten Bindegewebes bilden, das Bauchspeicheldrüsentumoren umgibt. Da dieses Gewebe relativ wenige funktionstüchtige Blutgefäße aufweist, war bislang unklar, wie Krebszellen essenzielle Membranlipide erhalten. Die Forschenden stellten fest, dass CAFs Cholesterin aus dem Blutkreislauf aufnehmen und es über Trogocytose an benachbarte Krebszellen weitergeben können – einen kontaktabhängigen Prozess, bei dem Zellen Fragmente der Membran einer anderen Zelle aufnehmen.
ANO6 hilft dabei, die CAF-Membranen auf diesen Transfer vorzubereiten. Als die Forschenden das Protein in CAFs reduzierten oder vollständig entfernten, waren diese Zellen weniger gut in der Lage, das Überleben von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen zu unterstützen. In Mausmodellen wuchsen Tumoren, die mit CAFs mit funktionsfähigem ANO6 verbunden waren, schneller als Tumoren, die von CAFs ohne das Protein unterstützt wurden.
Derselbe Mechanismus beeinflusste auch die Immunantwort. CAFs können direkt mit zytotoxischen T-Lymphozyten interagieren, also mit Immunzellen, die Krebszellen erkennen und abtöten können. Während dieser Kontakte nehmen T-Zellen Material aus der CAF-Membran auf, darunter Cholesterin. Die Forschenden brachten diesen Cholesterinüberschuss mit der Erschöpfung von T-Zellen in Verbindung, wodurch deren krebsbekämpfende Aktivität geschwächt werden kann.
In Mausversuchen verringerte die ANO6-Blockade die Cholesterinansammlung in T-Zellen, die in den Tumor eingedrungen waren, und verbesserte Indikatoren für die T-Zell-Funktion. Labortests ergaben außerdem, dass T-Zellen, die CAFs mit reduziertem ANO6 ausgesetzt waren, eine stärkere Aktivität beim Abtöten von Krebszellen zeigten.
Die Forschenden testeten außerdem Niclosamid und Clofazimin, zwei Wirkstoffe, die in der Studie die ANO6-abhängige Aktivität hemmten. Die Behandlung mit einer der beiden Substanzen verringerte das Tumorgewicht in Mausmodellen deutlich, während Niclosamid zusätzlich die Cholesterinabgabe an Bauchspeicheldrüsenkrebszellen reduzierte.
Die Ergebnisse wurden in Nature Cancer in einer Studie veröffentlicht, die die durch ANO6 vermittelte Trogocytose durch CAFs als einen Prozess beschreibt, der das Wachstum von Bauchspeicheldrüsenkrebs und die Immunsuppression fördert. Die Forschenden wiesen darauf hin, dass die Trogocytose nur einer von mehreren möglichen Wegen ist, über die Bauchspeicheldrüsenkrebszellen Lipide aufnehmen, und dass die getesteten Wirkstoffe möglicherweise auch Ziele außerhalb von ANO6 beeinflussen. Weitere Arbeiten sind daher erforderlich, um zu klären, ob selektive ANO6-Hemmer eine wirksame Behandlung für PDAC oder andere Krebsarten mit dichtem, CAF-reichem Tumorgewebe werden könnten.