Investigadores dirigidos por el Fox Chase Cancer Center han identificado la anoctamina 6, o ANO6, como una posible diana terapéutica para el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), la forma más común de cáncer de páncreas. Sus hallazgos indican que la proteína ayuda a las células tumorales a obtener colesterol y otros lípidos de las células circundantes, al tiempo que contribuye a la supresión inmunitaria.
El estudio se centró en los fibroblastos asociados al cáncer (CAF), que forman gran parte del denso tejido conectivo que rodea los tumores pancreáticos. Debido a que este tejido tiene relativamente pocos vasos sanguíneos funcionales, no estaba claro cómo obtienen las células cancerosas los lípidos esenciales de membrana. Los investigadores descubrieron que los CAF pueden adquirir colesterol del torrente sanguíneo y pasarlo a las células cancerosas cercanas mediante trogocitosis, un proceso dependiente del contacto en el que las células toman fragmentos de la membrana de otra célula.
ANO6 ayuda a preparar las membranas de los CAF para esta transferencia. Cuando los investigadores redujeron o eliminaron la proteína en los CAF, estas células fueron menos capaces de favorecer la supervivencia de las células cancerosas pancreáticas. En modelos de ratón, los tumores asociados con CAF que contenían ANO6 funcional crecieron más rápido que los tumores respaldados por CAF carentes de la proteína.
El mismo mecanismo también afectó la respuesta inmunitaria. Los CAF pueden interactuar directamente con los linfocitos T citotóxicos, células inmunitarias capaces de reconocer y destruir células cancerosas. Durante estos contactos, las células T adquieren material de la membrana de los CAF, incluido colesterol. Los investigadores relacionaron este exceso de colesterol con el agotamiento de las células T, que puede debilitar su actividad anticancerosa.
En experimentos con ratones, el bloqueo de ANO6 redujo la acumulación de colesterol en las células T infiltrantes del tumor y mejoró los indicadores de la función de las células T. Las pruebas de laboratorio también revelaron que las células T expuestas a CAF con ANO6 reducida mostraban una mayor actividad destructora de células cancerosas.
Los investigadores también probaron la niclosamida y la clofazimina, fármacos que inhibieron la actividad dependiente de ANO6 en el estudio. El tratamiento con cualquiera de los dos compuestos redujo significativamente el peso tumoral en modelos de ratón, mientras que la niclosamida también disminuyó la transferencia de colesterol a las células cancerosas pancreáticas.
Los hallazgos se publicaron en Nature Cancer, en un artículo que describe la trogocitosis mediada por ANO6 de los CAF como un proceso que promueve el crecimiento del cáncer de páncreas y la supresión inmunitaria. Los investigadores advirtieron que la trogocitosis es solo una de varias rutas posibles mediante las cuales las células cancerosas pancreáticas obtienen lípidos, y que los fármacos probados pueden afectar objetivos distintos de ANO6. Por tanto, se necesitan más estudios para determinar si los inhibidores selectivos de ANO6 podrían convertirse en un tratamiento eficaz para el PDAC u otros cánceres con tejido tumoral denso y rico en CAF.