Des chercheurs dirigés par le Fox Chase Cancer Center ont identifié l’anoctamine 6, ou ANO6, comme une cible thérapeutique potentielle pour l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), la forme la plus courante de cancer du pancréas. Leurs résultats indiquent que cette protéine aide les cellules tumorales à obtenir du cholestérol et d’autres lipides auprès des cellules environnantes, tout en contribuant à l’immunosuppression.
L’étude s’est concentrée sur les fibroblastes associés au cancer (CAF), qui constituent une grande partie du tissu conjonctif dense entourant les tumeurs pancréatiques. Comme ce tissu contient relativement peu de vaisseaux sanguins fonctionnels, la manière dont les cellules cancéreuses obtiennent les lipides membranaires essentiels demeurait incertaine. Les chercheurs ont découvert que les CAF peuvent acquérir du cholestérol dans la circulation sanguine et le transmettre aux cellules cancéreuses voisines par trogocytose, un processus dépendant du contact au cours duquel les cellules prélèvent des fragments de la membrane d’une autre cellule.
ANO6 contribue à préparer les membranes des CAF à ce transfert. Lorsque les chercheurs ont réduit ou éliminé la protéine dans les CAF, ces cellules étaient moins capables de favoriser la survie des cellules cancéreuses pancréatiques. Dans des modèles murins, les tumeurs associées à des CAF contenant une ANO6 fonctionnelle se développaient plus rapidement que les tumeurs soutenues par des CAF dépourvus de cette protéine.
Le même mécanisme influençait également la réponse immunitaire. Les CAF peuvent interagir directement avec les lymphocytes T cytotoxiques, des cellules immunitaires capables de reconnaître et de tuer les cellules cancéreuses. Au cours de ces contacts, les lymphocytes T acquièrent du matériel membranaire des CAF, notamment du cholestérol. Les chercheurs ont établi un lien entre cet excès de cholestérol et l’épuisement des lymphocytes T, qui peut affaiblir leur activité anticancéreuse.
Dans des expériences chez la souris, le blocage d’ANO6 a réduit l’accumulation de cholestérol dans les lymphocytes T infiltrant les tumeurs et amélioré les indicateurs de leur fonction. Des tests en laboratoire ont également montré que les lymphocytes T exposés à des CAF présentant une quantité réduite d’ANO6 avaient une activité accrue de destruction des cellules cancéreuses.
Les chercheurs ont en outre testé la niclosamide et la clofazimine, des médicaments qui ont inhibé l’activité dépendante d’ANO6 dans le cadre de l’étude. Le traitement par l’un ou l’autre de ces composés a significativement réduit le poids des tumeurs dans les modèles murins, tandis que la niclosamide a également diminué le transfert de cholestérol vers les cellules cancéreuses pancréatiques.
Les résultats ont été publiés dans Nature Cancer dans un article décrivant la trogocytose médiée par ANO6 et réalisée par les CAF comme un processus favorisant la croissance du cancer du pancréas et l’immunosuppression. Les chercheurs ont souligné que la trogocytose n’est que l’une des plusieurs voies possibles par lesquelles les cellules cancéreuses pancréatiques obtiennent des lipides, et que les médicaments testés peuvent agir sur des cibles autres qu’ANO6. Des travaux supplémentaires sont donc nécessaires pour déterminer si des inhibiteurs sélectifs d’ANO6 pourraient devenir un traitement efficace du PDAC ou d’autres cancers caractérisés par un tissu tumoral dense et riche en CAF.