Pesquisadores liderados pelo Fox Chase Cancer Center identificaram a anoctamina 6, ou ANO6, como um potencial alvo terapêutico para o adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), a forma mais comum de câncer pancreático. Os resultados indicam que a proteína ajuda as células tumorais a obter colesterol e outros lipídios das células circundantes, além de contribuir para a supressão imunológica.
O estudo concentrou-se nos fibroblastos associados ao câncer (CAFs), que formam grande parte do denso tecido conjuntivo ao redor dos tumores pancreáticos. Como esse tecido possui relativamente poucos vasos sanguíneos funcionais, ainda não estava claro como as células cancerosas obtêm os lipídios essenciais da membrana. Os pesquisadores descobriram que os CAFs podem adquirir colesterol da corrente sanguínea e transferi-lo para células cancerosas próximas por meio da trogocitose, um processo dependente de contato no qual as células absorvem fragmentos da membrana de outra célula.
A ANO6 ajuda a preparar as membranas dos CAFs para essa transferência. Quando os pesquisadores reduziram ou eliminaram a proteína nos CAFs, essas células perderam parte da capacidade de sustentar a sobrevivência das células do câncer pancreático. Em modelos de camundongos, os tumores associados a CAFs que continham ANO6 funcional cresceram mais rapidamente do que os tumores sustentados por CAFs sem a proteína.
O mesmo mecanismo também afetou a resposta imunológica. Os CAFs podem interagir diretamente com linfócitos T citotóxicos, células imunes capazes de reconhecer e matar células cancerosas. Durante esses contatos, as células T adquirem material da membrana dos CAFs, incluindo colesterol. Os pesquisadores associaram esse excesso de colesterol à exaustão das células T, o que pode enfraquecer sua atividade anticancerígena.
Em experimentos com camundongos, o bloqueio da ANO6 reduziu o acúmulo de colesterol nas células T infiltradas no tumor e melhorou indicadores da função das células T. Testes laboratoriais também constataram que as células T expostas a CAFs com ANO6 reduzida apresentaram maior atividade de destruição de células cancerosas.
Os pesquisadores também testaram a niclosamida e a clofazimina, medicamentos que inibiram a atividade dependente de ANO6 no estudo. O tratamento com qualquer um dos compostos reduziu significativamente o peso dos tumores em modelos de camundongos, enquanto a niclosamida também diminuiu a transferência de colesterol para as células do câncer pancreático.
Os resultados foram publicados na Nature Cancer em um artigo que descreve a trogocitose mediada por ANO6 pelos CAFs como um processo que promove o crescimento do câncer pancreático e a supressão imunológica. Os pesquisadores alertaram que a trogocitose é apenas uma das várias possíveis vias pelas quais as células do câncer pancreático obtêm lipídios, e que os medicamentos testados podem afetar alvos além da ANO6. Portanto, são necessários mais estudos para determinar se inibidores seletivos de ANO6 poderiam se tornar um tratamento eficaz para o PDAC ou para outros cânceres com tecido tumoral denso e rico em CAFs.