AMBURGO—David Liu ha approfittato del suo ritorno alla European Society of Gene & Cell Therapy (ESGCT) per passare in rassegna il modo in cui i progressi nella scienza dell’editing genomico stanno convergendo con gli sviluppi normativi, produttivi ed economici. Liu, che aveva già parlato al congresso di Barcellona nel 2019, ha affermato che questa combinazione potrebbe contribuire ad ampliare l’editing genomico terapeutico oltre il gruppo relativamente ristretto di malattie attualmente oggetto di sviluppo clinico.
Più di 200.000 mutazioni sono associate a circa 8.000 malattie genetiche, che colpiscono circa 400 milioni di famiglie. Liu ha affermato che la sfida centrale del settore consiste nel superare i trattamenti altamente individualizzati per le mutazioni rare e sviluppare approcci in grado di beneficiare popolazioni di pazienti più ampie.
Il lavoro di Liu sull’editing di precisione è iniziato con la pubblicazione, dieci anni fa, di una ricerca sull’editing di basi, seguita tre anni dopo dalla descrizione dell’editing prime. Entrambe le tecnologie si basano su CRISPR-Cas e possono consentire un’ampia gamma di modifiche genetiche, comprese le sostituzioni di singole basi. Le tecnologie vengono inoltre sviluppate commercialmente da Beam Therapeutics e Prime Medicine, società co-fondate da Liu.
Durante la sua presentazione, Liu ha descritto due esempi di applicazione dell’intelligenza artificiale all’editing prime. In uno studio, il suo laboratorio ha utilizzato ProteinMPNN per riprogettare una parte degli editor prime che in precedenza erano stati migliorati attraverso l’evoluzione continua assistita da fagi. Sebbene i precedenti editor PE6 mostrassero una maggiore attività, avevano una stabilità e un’espressione più deboli. È stato riferito che le varianti PE8 risultanti presentavano un’espressione e un’efficienza di editing migliorate in diversi tipi cellulari.
Liu ha inoltre discusso OptiPrime, uno strumento gratuito di apprendimento automatico progettato per prevedere gli esiti dell’editing prime. Il sistema classifica i possibili progetti di pegRNA, aiutando i ricercatori a restringere un ampio numero di candidati che, in teoria, potrebbero produrre la stessa modifica. I ricercatori possono generare sequenze candidate attraverso il sito web OptiPri.me e utilizzare i risultati per ordinare i componenti per la sintesi genica.
Il ricercatore ha inoltre esaminato i progressi clinici e preclinici compiuti nel decennio trascorso dalla prima pubblicazione sull’editing di basi. Ha citato nove esempi in cui l’editing genomico di precisione aveva ripristinato caratteristiche della malattia in modelli animali, compresi modelli di progeria, anemia falciforme, fibrosi cistica, fenilchetonuria e atrofia muscolare spinale.
Diversi programmi sono avanzati verso la sperimentazione clinica. Beam Therapeutics ha riferito la prima correzione clinica di una mutazione patogena umana nel marzo 2025, in un paziente con deficit di alfa-1 antitripsina trattato con BEAM-302. Liu ha inoltre indicato il trattamento di editing di basi personalizzato sviluppato per Baby KJ e i progressi nell’editing prime, compresa la prima somministrazione riferita a un paziente nell’ambito di un programma di editing prime ex vivo e la prima somministrazione a un paziente in uno studio di editing prime in vivo per la malattia di Wilson.
Liu ha affermato che le autorità di regolamentazione negli Stati Uniti, nel Regno Unito e altrove generalmente non stavano bloccando i progressi del settore. Ha inoltre evidenziato le linee guida preliminari pubblicate dalla U.S. Food and Drug Administration sui prodotti di editing del genoma umano individualizzati, comprese le considerazioni relative alle domande di licenza per prodotti biologici e alla gestione successiva all’approvazione.
La parte finale dell’intervento di Liu si è concentrata su una strategia agnostica rispetto alle malattie basata sugli RNA di trasferimento soppressori. Circa il 30% delle malattie genetiche coinvolge almeno un codone di stop prematuro, che può impedire alle cellule di produrre una proteina completa. Gli tRNA soppressori possono potenzialmente leggere oltre questi codoni e ripristinare la produzione della proteina a lunghezza intera.
Il team di Liu sta sviluppando la lettura oltre i codoni di terminazione prematuri mediata dall’editing prime, o PERT. L’approccio converte un tRNA umano altrimenti non indispensabile in un tRNA soppressore che riconosce uno dei tre codoni di stop. Il laboratorio ha valutato tutti i 418 geni umani dei tRNA e si è concentrato su un tRNA della leucina che mostrava la maggiore attività di soppressione, prima di ottimizzarlo ulteriormente.
In un modello murino della sindrome di Hurler, PERT ha prodotto circa il 7% dell’attività enzimatica normale, un livello che, secondo Liu, potrebbe essere sufficiente a compensare la malattia. Ha sottolineato che il lavoro rimane in una fase iniziale e che la strategia mira a evitare un’espressione eccessiva del tRNA soppressore.
Liu ha affermato che un uso più ampio dell’editing genetico dipenderà dalla prosecuzione della semplificazione normativa e dalla riduzione dei rischi e dei costi clinici e produttivi. Senza questi cambiamenti, ha osservato, molte malattie genetiche resteranno troppo rare perché l’industria possa perseguirle. Ha inoltre menzionato il Center for Therapeutic Genetics, una collaborazione senza scopo di lucro che coinvolge il Broad Institute, il Boston Children’s Hospital e il Jackson Laboratory e che mira a mettere in contatto i pazienti affetti da malattie rare. L’iniziativa ha ricevuto un sostegno commerciale iniziale da Apertura, Viralgen, Beam Therapeutics e Prime Medicine.