HAMBOURG — À l’occasion de son retour à la Société européenne de thérapie génique et cellulaire (ESGCT), David Liu a expliqué comment les avancées de la science de l’édition du génome convergent avec les progrès de la réglementation, de la fabrication et de l’économie. Liu, qui avait déjà pris la parole lors du congrès organisé à Barcelone en 2019, a déclaré que cette combinaison pourrait contribuer à étendre l’édition thérapeutique du génome au-delà du groupe relativement restreint de maladies actuellement étudiées dans le cadre du développement clinique.
Plus de 200 000 mutations sont associées à environ 8 000 maladies génétiques, qui touchent, selon les estimations, 400 millions de familles. Liu a indiqué que le principal défi du domaine consiste à dépasser les traitements hautement individualisés destinés aux mutations rares et à mettre au point des approches susceptibles de bénéficier à des populations de patients plus larges.
Les travaux de Liu dans le domaine de l’édition de précision ont commencé avec la publication, il y a dix ans, de recherches sur l’édition de bases, suivie trois ans plus tard par la description de l’édition prime. Les deux technologies reposent sur CRISPR-Cas et peuvent permettre un large éventail de modifications génétiques, notamment des substitutions d’une seule base. Ces technologies sont également développées sur le plan commercial par Beam Therapeutics et Prime Medicine, deux entreprises cofondées par Liu.
Au cours de sa présentation, Liu a décrit deux exemples d’application de l’intelligence artificielle à l’édition prime. Dans une étude, son laboratoire a utilisé ProteinMPNN pour remanier une partie des éditeurs prime qui avaient auparavant été améliorés grâce à l’évolution continue assistée par phages. Bien que ces éditeurs PE6 antérieurs aient présenté une activité accrue, leur stabilité et leur expression étaient plus faibles. Les variantes PE8 obtenues auraient affiché une expression et une efficacité d’édition améliorées dans plusieurs types cellulaires.
Liu a également présenté OptiPrime, un outil gratuit d’apprentissage automatique conçu pour prédire les résultats de l’édition prime. Le système classe les conceptions potentielles de pegRNA, aidant les chercheurs à réduire le grand nombre de candidats susceptibles, en théorie, de produire la même modification. Les chercheurs peuvent générer des séquences candidates via le site Internet OptiPri.me et utiliser les résultats lors de la commande de composants destinés à la synthèse génique.
Le chercheur a également passé en revue les progrès cliniques et précliniques réalisés au cours de la décennie écoulée depuis le premier rapport sur l’édition de bases. Il a cité neuf exemples dans lesquels l’édition de précision du génome avait permis de corriger des caractéristiques pathologiques dans des modèles animaux, notamment des modèles de progéria, de drépanocytose, de mucoviscidose, de phénylcétonurie et d’amyotrophie spinale.
Plusieurs programmes ont progressé vers les essais cliniques. Beam Therapeutics a annoncé la première correction clinique d’une mutation pathogène humaine en mars 2025 chez un patient atteint d’un déficit en alpha-1-antitrypsine et traité par BEAM-302. Liu a également évoqué le traitement d’édition de bases personnalisé mis au point pour Baby KJ ainsi que les avancées dans l’édition prime, notamment la première administration rapportée à un patient dans le cadre d’un programme d’édition prime ex vivo et la première administration à un patient dans un essai d’édition prime in vivo pour la maladie de Wilson.
Liu a déclaré que les autorités réglementaires des États-Unis, du Royaume-Uni et d’ailleurs ne bloquaient généralement pas les progrès dans ce domaine. Il a également souligné le projet de lignes directrices publié par la Food and Drug Administration des États-Unis concernant les produits d’édition du génome humain individualisés, notamment les considérations relatives aux demandes de licence pour les produits biologiques et à la gestion après approbation.
La dernière partie de l’exposé de Liu portait sur une stratégie agnostique des maladies fondée sur le transfert d’ARN de transfert suppresseurs. Environ 30 % des maladies génétiques impliquent au moins un codon stop prématuré, ce qui peut empêcher les cellules de produire une protéine complète. Les ARNt suppresseurs peuvent potentiellement lire au-delà de ces codons et rétablir la production de la protéine pleine longueur.
L’équipe de Liu développe la lecture au-delà des codons de terminaison prématurés médiée par l’édition prime, ou PERT. L’approche transforme un ARNt humain autrement dispensable en ARNt suppresseur reconnaissant l’un des trois codons stop. Le laboratoire a évalué les 418 gènes humains codant des ARNt et s’est concentré sur un ARNt de la leucine qui présentait l’activité de suppression la plus forte, avant de l’optimiser davantage.
Dans un modèle murin du syndrome de Hurler, la PERT a produit environ 7 % de l’activité enzymatique normale, un niveau qui, selon Liu, pourrait suffire à corriger la maladie. Il a souligné que ces travaux en sont encore à un stade précoce et que la stratégie vise à éviter une expression excessive de l’ARNt suppresseur.
Liu a déclaré que l’utilisation plus large de l’édition génétique dépendrait de la poursuite de la simplification de la réglementation ainsi que de la réduction des risques et des coûts cliniques et de fabrication. Sans ces changements, a-t-il noté, de nombreuses maladies génétiques resteront trop rares pour intéresser l’industrie. Il a également mentionné le Center for Therapeutic Genetics, une collaboration à but non lucratif réunissant le Broad Institute, Boston Children’s Hospital et The Jackson Laboratory, qui vise à mettre en relation les patients atteints de maladies rares. L’initiative a reçu un soutien commercial initial d’Apertura, de Viralgen, de Beam Therapeutics et de Prime Medicine.