HAMBURGO—David Liu aprovechó su regreso a la Sociedad Europea de Terapia Génica y Celular (ESGCT) para repasar cómo los avances en la ciencia de la edición del genoma están convergiendo con desarrollos en regulación, fabricación y economía. Liu, quien habló anteriormente en el congreso celebrado en Barcelona en 2019, afirmó que esta combinación podría ayudar a ampliar la edición terapéutica del genoma más allá del grupo relativamente reducido de enfermedades que actualmente se encuentran en desarrollo clínico.
Más de 200.000 mutaciones están asociadas con aproximadamente 8.000 enfermedades genéticas, que afectan a unos 400 millones de familias. Liu afirmó que el desafío central del campo consiste en superar los tratamientos altamente individualizados para mutaciones poco frecuentes y desarrollar enfoques que puedan beneficiar a poblaciones de pacientes más amplias.
El trabajo de Liu en edición de precisión comenzó con la publicación de investigaciones sobre edición de bases hace una década, seguida tres años después por la descripción de la edición primaria. Ambas tecnologías se basan en CRISPR-Cas y pueden permitir una amplia variedad de cambios genéticos, incluidas las sustituciones de una sola base. Beam Therapeutics y Prime Medicine, empresas cofundadas por Liu, también están desarrollando comercialmente estas tecnologías.
Durante su presentación, Liu describió dos ejemplos de aplicación de la inteligencia artificial a la edición primaria. En un estudio, su laboratorio utilizó ProteinMPNN para rediseñar una parte de los editores primarios que anteriormente habían sido mejorados mediante evolución continua asistida por fagos. Aunque aquellos editores PE6 anteriores mostraban una mayor actividad, tenían menor estabilidad y expresión. Se informó que las variantes PE8 resultantes presentaban una expresión y una eficiencia de edición mejoradas en varios tipos celulares.
Liu también habló de OptiPrime, una herramienta gratuita de aprendizaje automático diseñada para predecir los resultados de la edición primaria. El sistema clasifica posibles diseños de pegRNA, ayudando a los investigadores a reducir el gran número de candidatos que, en teoría, podrían producir la misma edición. Los investigadores pueden generar secuencias candidatas a través del sitio web OptiPri.me y utilizar los resultados al solicitar componentes para la síntesis génica.
El investigador también repasó los avances clínicos y preclínicos logrados en la década transcurrida desde el primer informe sobre edición de bases. Citó nueve ejemplos en los que la edición de precisión del genoma había rescatado características de enfermedades en modelos animales, incluidos modelos de progeria, anemia falciforme, fibrosis quística, fenilcetonuria y atrofia muscular espinal.
Varios programas han avanzado hacia las pruebas clínicas. Beam Therapeutics informó de la primera corrección clínica de una mutación patógena humana en marzo de 2025, en una paciente con deficiencia de alfa-1 antitripsina tratada con BEAM-302. Liu también señaló el tratamiento de edición de bases personalizado desarrollado para Baby KJ y los avances en edición primaria, incluida la primera administración comunicada a una paciente en un programa de edición primaria ex vivo y la primera administración a una paciente en un ensayo de edición primaria in vivo para la enfermedad de Wilson.
Liu afirmó que los organismos reguladores de Estados Unidos, Reino Unido y otros lugares, en general, no estaban bloqueando los avances en el campo. También destacó las directrices preliminares emitidas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos sobre productos individualizados de edición del genoma humano, incluidas consideraciones para las solicitudes de licencia de productos biológicos y la gestión posterior a la aprobación.
La parte final de la charla de Liu se centró en una estrategia independiente de la enfermedad basada en ARN de transferencia supresores. Aproximadamente el 30% de las enfermedades genéticas implican al menos un codón de terminación prematuro, lo que puede impedir que las células produzcan una proteína completa. Los ARNt supresores pueden leer potencialmente estos codones y restaurar la producción de la proteína de longitud completa.
El equipo de Liu está desarrollando la lectura más allá de los codones de terminación prematuros mediada por edición primaria, o PERT. El enfoque convierte un ARNt humano que, de otro modo, sería prescindible en un ARNt supresor que reconoce uno de los tres codones de terminación. El laboratorio evaluó los 418 genes de ARNt humanos y se centró en un ARNt de leucina que mostró la actividad supresora más fuerte antes de optimizarlo aún más.
En un modelo murino del síndrome de Hurler, PERT produjo aproximadamente un 7% de la actividad enzimática normal, un nivel que, según Liu, podría ser suficiente para rescatar la enfermedad. Enfatizó que el trabajo aún se encuentra en una fase inicial y que la estrategia pretende evitar una expresión excesiva del ARNt supresor.
Liu afirmó que un uso más amplio de la edición genética dependerá de la continuación de la simplificación regulatoria y de la reducción del riesgo y el coste clínicos y de fabricación. Sin esos cambios, señaló, muchas enfermedades genéticas seguirán siendo demasiado poco frecuentes para que la industria las desarrolle. También mencionó el Center for Therapeutic Genetics, una colaboración sin ánimo de lucro en la que participan el Broad Institute, Boston Children’s Hospital y The Jackson Laboratory, cuyo objetivo es poner en contacto a pacientes con enfermedades poco frecuentes. La iniciativa ha recibido apoyo comercial inicial de Apertura, Viralgen, Beam Therapeutics y Prime Medicine.