HAMBURG—David Liu nutzte seine Rückkehr zur European Society of Gene & Cell Therapy (ESGCT), um zu erörtern, wie Fortschritte in der Genomeditierungsforschung mit Entwicklungen bei Regulierung, Herstellung und Wirtschaftlichkeit zusammenlaufen. Liu, der zuvor 2019 auf dem Kongress in Barcelona gesprochen hatte, sagte, diese Kombination könne dazu beitragen, die therapeutische Genomeditierung über die vergleichsweise kleine Gruppe von Krankheiten hinaus auszuweiten, die derzeit in der klinischen Entwicklung verfolgt werden.
Mehr als 200.000 Mutationen werden mit etwa 8.000 genetischen Erkrankungen in Verbindung gebracht, von denen schätzungsweise 400 Millionen Familien betroffen sind. Liu sagte, die zentrale Herausforderung des Fachgebiets bestehe darin, über hochgradig individualisierte Behandlungen seltener Mutationen hinauszugehen und Ansätze zu entwickeln, von denen größere Patientengruppen profitieren können.
Lius Arbeit im Bereich der Präzisionseditierung begann vor einem Jahrzehnt mit der Veröffentlichung von Forschungsergebnissen zum Base-Editing, drei Jahre später gefolgt von der Beschreibung des Prime-Editing. Beide Technologien basieren auf CRISPR-Cas und können eine breite Palette genetischer Veränderungen ermöglichen, darunter den Austausch einzelner Basen. Die Technologien werden kommerziell auch von Beam Therapeutics und Prime Medicine vorangetrieben, Unternehmen, die von Liu mitgegründet wurden.
Während seines Vortrags beschrieb Liu zwei Beispiele für den Einsatz künstlicher Intelligenz beim Prime-Editing. In einer Studie nutzte sein Labor ProteinMPNN, um einen Teil von Prime-Editoren neu zu gestalten, die zuvor durch eine phagenunterstützte kontinuierliche Evolution verbessert worden waren. Obwohl diese früheren PE6-Editoren eine höhere Aktivität zeigten, waren ihre Stabilität und Expression schwächer. Für die daraus hervorgegangenen PE8-Varianten wurde über eine verbesserte Expression und Editierungseffizienz in mehreren Zelltypen berichtet.
Liu sprach außerdem über OptiPrime, ein kostenloses maschinelles Lernwerkzeug zur Vorhersage von Ergebnissen des Prime-Editing. Das System ordnet potenzielle pegRNA-Designs nach ihrer Eignung und hilft Forschern dabei, eine große Zahl von Kandidaten einzugrenzen, die theoretisch dieselbe Editierung hervorbringen könnten. Forscher können über die Website OptiPri.me Kandidatensequenzen erzeugen und die Ergebnisse bei der Bestellung von Komponenten für die Gensynthese verwenden.
Der Forscher gab außerdem einen Überblick über die klinischen und präklinischen Fortschritte, die im Jahrzehnt seit dem ersten Bericht zum Base-Editing erzielt wurden. Er nannte neun Beispiele, in denen eine Präzisionseditierung des Genoms Krankheitsmerkmale in Tiermodellen behoben hatte, darunter Modelle für Progerie, Sichelzellenkrankheit, Mukoviszidose, Phenylketonurie und spinale Muskelatrophie.
Mehrere Programme sind bis zur klinischen Erprobung vorangeschritten. Beam Therapeutics berichtete im März 2025 über die erste klinische Korrektur einer menschlichen krankheitsverursachenden Mutation bei einem Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, der mit BEAM-302 behandelt worden war. Liu verwies außerdem auf die maßgeschneiderte Base-Editing-Behandlung, die für Baby KJ entwickelt wurde, sowie auf Entwicklungen beim Prime-Editing, darunter die erste gemeldete Verabreichung an einen Patienten im Rahmen eines ex vivo durchgeführten Prime-Editing-Programms und die Verabreichung an den ersten Patienten in einer in vivo durchgeführten Prime-Editing-Studie zur Wilson-Krankheit.
Liu sagte, Regulierungsbehörden in den Vereinigten Staaten, im Vereinigten Königreich und anderswo würden den Fortschritt in diesem Bereich im Allgemeinen nicht blockieren. Er hob außerdem einen von der U.S. Food and Drug Administration veröffentlichten Leitlinienentwurf zu individualisierten Produkten für die menschliche Genomeditierung hervor, einschließlich Überlegungen zu Anträgen auf biologische Zulassung und zum Management nach der Zulassung.
Der letzte Teil von Lius Vortrag konzentrierte sich auf eine krankheitsunabhängige Strategie, die auf Suppressor-Transfer-RNAs beruht. Bei etwa 30 % der genetischen Erkrankungen kommt mindestens ein vorzeitiges Stoppcodon vor, das Zellen daran hindern kann, ein vollständiges Protein zu produzieren. Suppressor-tRNAs können diese Codons möglicherweise überlesen und die Produktion des Proteins voller Länge wiederherstellen.
Lius Team entwickelt das durch Prime-Editing vermittelte Überlesen vorzeitiger Terminationscodons, kurz PERT. Der Ansatz wandelt eine ansonsten entbehrliche menschliche tRNA in eine Suppressor-tRNA um, die eines der drei Stoppcodons erkennt. Das Labor untersuchte alle 418 menschlichen tRNA-Gene und konzentrierte sich auf eine Leucin-tRNA, die die stärkste Suppressionsaktivität zeigte, bevor es sie weiter optimierte.
In einem Mausmodell des Hurler-Syndroms erzeugte PERT etwa 7 % der normalen Enzymaktivität, ein Niveau, das nach Lius Aussage ausreichen könnte, um die Krankheit zu beheben. Er betonte, dass sich die Arbeit noch in einem frühen Stadium befinde und die Strategie darauf abziele, eine übermäßige Expression der Suppressor-tRNA zu vermeiden.
Liu sagte, eine breitere Nutzung der Genomeditierung werde von einer weiteren Straffung der Regulierung sowie von einer Verringerung der klinischen und produktionstechnischen Risiken und Kosten abhängen. Ohne diese Veränderungen würden viele genetische Erkrankungen, so seine Feststellung, zu selten bleiben, als dass die Industrie ihre Entwicklung verfolgen könnte. Er erwähnte außerdem das Center for Therapeutic Genetics, eine gemeinnützige Zusammenarbeit des Broad Institute, des Boston Children’s Hospital und des Jackson Laboratory, die darauf abzielt, Patienten mit seltenen Erkrankungen zusammenzubringen. Die Initiative erhielt anfängliche kommerzielle Unterstützung von Apertura, Viralgen, Beam Therapeutics und Prime Medicine.