HAMBURGO—David Liu aproveitou seu retorno à Sociedade Europeia de Terapia Genética e Celular (ESGCT) para revisar como os avanços na ciência da edição do genoma estão convergindo com desenvolvimentos em regulamentação, fabricação e economia. Liu, que havia falado anteriormente no congresso em Barcelona, em 2019, afirmou que essa combinação poderia ajudar a expandir a edição terapêutica do genoma para além do grupo relativamente pequeno de doenças atualmente em desenvolvimento clínico.
Mais de 200.000 mutações estão associadas a aproximadamente 8.000 doenças genéticas, afetando cerca de 400 milhões de famílias. Liu afirmou que o principal desafio do campo é superar os tratamentos altamente individualizados para mutações raras e desenvolver abordagens que possam beneficiar populações de pacientes mais amplas.
O trabalho de Liu em edição de precisão começou com a publicação de pesquisas sobre edição de bases, uma década atrás, seguida, três anos depois, pela descrição da edição prime. Ambas as tecnologias são baseadas em CRISPR-Cas e podem permitir uma ampla variedade de alterações genéticas, incluindo substituições de uma única base. As tecnologias também estão sendo desenvolvidas comercialmente pela Beam Therapeutics e pela Prime Medicine, empresas cofundadas por Liu.
Durante sua apresentação, Liu descreveu dois exemplos de aplicação de inteligência artificial à edição prime. Em um estudo, seu laboratório utilizou o ProteinMPNN para redesenhar parte dos editores prime que haviam sido anteriormente aprimorados por evolução contínua assistida por fagos. Embora esses editores PE6 anteriores apresentassem maior atividade, eles tinham menor estabilidade e expressão. As variantes PE8 resultantes apresentaram, segundo os dados, expressão e eficiência de edição aprimoradas em vários tipos celulares.
Liu também discutiu o OptiPrime, uma ferramenta gratuita de aprendizado de máquina desenvolvida para prever resultados da edição prime. O sistema classifica possíveis designs de pegRNA, ajudando os pesquisadores a reduzir o grande número de candidatos que teoricamente poderiam produzir a mesma edição. Os pesquisadores podem gerar sequências candidatas pelo site OptiPri.me e utilizar os resultados ao encomendar componentes para síntese gênica.
O pesquisador também revisou o progresso clínico e pré-clínico alcançado na década desde o primeiro relatório sobre edição de bases. Ele citou nove exemplos nos quais a edição de precisão do genoma havia resgatado características de doenças em modelos animais, incluindo modelos de progeria, doença falciforme, fibrose cística, fenilcetonúria e atrofia muscular espinhal.
Vários programas avançaram rumo aos testes clínicos. A Beam Therapeutics relatou a primeira correção clínica de uma mutação patogênica humana em março de 2025, em um paciente com deficiência de alfa-1 antitripsina tratado com BEAM-302. Liu também mencionou o tratamento personalizado de edição de bases desenvolvido para o Baby KJ e os avanços na edição prime, incluindo a primeira administração relatada a um paciente em um programa de edição prime ex vivo e a primeira administração a um paciente em um ensaio de edição prime in vivo para a doença de Wilson.
Liu afirmou que os reguladores dos Estados Unidos, do Reino Unido e de outros lugares geralmente não estavam bloqueando o progresso no campo. Ele também destacou as orientações preliminares emitidas pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos sobre produtos individualizados de edição do genoma humano, incluindo considerações para pedidos de licença de produtos biológicos e gestão pós-aprovação.
A parte final da apresentação de Liu concentrou-se em uma estratégia independente de doenças baseada em RNAs transportadores supressores. Aproximadamente 30% das doenças genéticas envolvem pelo menos um códon de parada prematuro, o que pode impedir as células de produzir uma proteína completa. Os tRNAs supressores podem potencialmente ler esses códons e restaurar a produção da proteína de comprimento total.
A equipe de Liu está desenvolvendo a leitura de códons de terminação prematuros mediada por edição prime, ou PERT. A abordagem converte um tRNA humano de outro modo dispensável em um tRNA supressor que reconhece um dos três códons de parada. O laboratório avaliou todos os 418 genes de tRNA humanos e concentrou-se em um tRNA de leucina que apresentou a maior atividade de supressão, antes de otimizá-lo ainda mais.
Em um modelo murino da síndrome de Hurler, a PERT produziu aproximadamente 7% da atividade enzimática normal, um nível que, segundo Liu, poderia ser suficiente para resgatar a doença. Ele enfatizou que o trabalho ainda está em estágio inicial e que a estratégia busca evitar a expressão excessiva do tRNA supressor.
Liu afirmou que o uso mais amplo da edição genética dependerá da continuidade da simplificação regulatória e da redução dos riscos e custos clínicos e de fabricação. Sem essas mudanças, observou, muitas doenças genéticas continuarão sendo raras demais para serem desenvolvidas pela indústria. Ele também mencionou o Center for Therapeutic Genetics, uma colaboração sem fins lucrativos envolvendo o Broad Institute, o Boston Children’s Hospital e o The Jackson Laboratory, que busca conectar pacientes com doenças raras. A iniciativa recebeu apoio comercial inicial da Apertura, da Viralgen, da Beam Therapeutics e da Prime Medicine.