Los desarrolladores de productos biológicos quizá no necesiten completar la clonación unicelular antes de producir material para cada estudio de primera administración en humanos, según un artículo publicado en GEN. En programas adecuados, fabricar a partir de una población celular estable caracterizada podría sacar el desarrollo de líneas celulares de la ruta crítica mientras los investigadores evalúan un candidato en un estudio clínico inicial.
Una población estable es un grupo de células con un constructo de expresión integrado en sus genomas. A diferencia de los sistemas de expresión transitoria, permite una expresión estable, pero las células no son idénticas. La integración aleatoria convencional puede producir diferencias en el número de copias del gen y en la ubicación de la integración, lo que puede afectar el crecimiento celular, la productividad, la estabilidad y la calidad del producto. La clonación aborda esta variación al identificar una célula individual con las propiedades deseadas; algunos sistemas basados en transposasas buscan reducir antes la variación y producir una población más predecible sin volverla clonal.
Utilizar una población de este tipo para la fabricación clínica no significaría aplazar los controles de calidad. El artículo señala que los desarrolladores aún deben evaluar la identidad y la pureza celulares, así como los agentes adventicios; fijar límites para las duplicaciones de la población, y demostrar que esta sigue siendo adecuada durante la fabricación. La proteína resultante también requiere una evaluación específica de la molécula para determinar su identidad, pureza, potencia y otros atributos de calidad pertinentes.
El artículo cita experiencias publicadas en las que se utilizaron poblaciones estables generadas mediante transposones para la fabricación conforme a las prácticas correctas de fabricación (GMP), y en las que procesos posteriores derivados de clones mostraron un rendimiento y perfiles de calidad del producto comparables. Los indicadores, entre ellos la concentración de células viables, la viabilidad, el título de anticuerpos y la productividad específica por célula, siguieron tendencias similares, al igual que la pureza, las variantes de carga y la glicosilación. El artículo advierte que el material derivado de poblaciones y el derivado de clones no necesariamente coincidirán en todas las mediciones, y que los resultados previos no sustituyen la evaluación de cada molécula.
La estrategia también puede permitir ajustar mejor la escala de producción a las necesidades de un estudio clínico inicial. Un ejemplo descrito es la plataforma SmartScale GMP de GBI Biomanufacturing, que vincula el desarrollo de poblaciones estables con un proceso de cultivo celular previo a la producción basado en matraces agitados, desde el cultivo de inóculo hasta una escala de producción de 7 litros, seguido de purificación, fabricación de sustancia farmacológica y llenado y acabado. El principio general consiste en utilizar el proceso GMP robusto más pequeño que pueda proporcionar el material requerido, mientras se planifica la transición a procesos de mayor escala si aumenta la demanda.
Con este enfoque, la clonación unicelular puede avanzar en paralelo con el desarrollo inicial o comenzar después de que los resultados clínicos justifiquen una mayor inversión. Si un programa progresa, se puede seleccionar y almacenar un clon derivado, y considerar la comparabilidad entre el material derivado de la población y el derivado del clon como una tarea de desarrollo definida.
El artículo señala que el enfoque de seleccionar primero un clon puede seguir siendo preferible para moléculas con perfiles de calidad del producto difíciles, expresión inestable, consideraciones de seguridad inusuales o grandes necesidades iniciales de material. La fabricación a partir de poblaciones estables se presenta como una alternativa para los candidatos adecuados, no como un sustituto del desarrollo convencional de líneas celulares.